Suivez John Reese, un ancien agent de la CIA soupçonné d'être mort et Harold Finch, un génie millionnaire, dans une course dangereuse pour retrouver une mystérieuse personne suspectée d'être en danger de mort. Toutes les semaines, une machine inventée par Finch, fournit le numéro d'assurance social d'une personne espionnée par le gouvernement. Reese et Finch doivent alors faire équipe pour retrouver cette personne et connaître les raisons pour lesquelles on tente de la localiser. Utilisant technologies et techniques d'espionnages, le duo fera tout pour retracer la cible en moins de 48 heures afin de connaître la vérité et possiblement sauver une victime.