Quand un vol international atterrit à l’aéroport Logan de Boston et que les passagers et l’équipage sont retrouvés morts, l’agent spécial du FBI Olivia Dunham est appelée à investiguer. Quand son partenaire, l’agent spécial John Scott, est grièvement blessé, Olivia cherche désespérément l’aide d’un spécialiste et entend parler du docteur Walter Bishop, le Einstein de notre génération. Il y a toutefois un problème : il est hospitalisé dans une institution psychiatrique depuis 20 ans, et la seule façon de lui parler est de passer par son fils Peter, avec qui il a perdu contact.

Lorsque l’investigation d’Olivia mène à la corporation mulit-milliardaire Massive Dynamic et à Nina Sharp, cadre d’entreprise manipulatrice, notre trio improbable, aux côtés de l’agent Phillip Broyles du Department of Homeland Security, ne tardera pas à découvrir que le drame qui s’est produit sur le vol fatal 627 n’est qu’une infime partie d’une bien plus grande et choquante vérité.